免疫治療的發展歷程

免疫治療的歷史，是一段從模糊概念到精準打擊的漫長探索。早在19世紀末，美國外科醫生威廉·科利（William Coley）就觀察到，部分癌症患者在經歷嚴重的細菌感染後，腫瘤竟奇蹟般縮小。他據此開發了「科利毒素」，通過誘發患者發熱和免疫反應來對抗腫瘤，這被視為癌症免疫治療的雛形。然而，由於療效不穩定且機制不明，在放療和化療興起後，這種方法逐漸被邊緣化。此後的數十年，科學界對免疫系統與癌症之間複雜的「攻防戰」理解甚淺，免疫治療的發展一度陷入停滯。

真正的轉折點出現在21世紀初，隨著對免疫系統運作機制的深入理解，特別是「免疫檢查點」概念的闡明。科學家發現，腫瘤細胞非常狡猾，它們會利用人體免疫系統本身的「煞車」機制（即免疫檢查點，如PD-1/PD-L1、CTLA-4通路）來偽裝自己，從而逃避免疫T細胞的識別與攻擊。2011年，首個針對CTLA-4的免疫檢查點抑制劑伊匹木單抗（Ipilimumab）獲批用於治療晚期黑色素瘤，標誌著現代免疫治療時代的正式開啟。這類藥物如同鬆開了免疫系統的「手煞車」，讓被抑制的T細胞重新活化，去攻擊癌細胞。隨後，針對PD-1/PD-L1通路的藥物相繼問世，在肺癌、肝癌、腎癌等多種實體瘤中展現出驚人療效，徹底改變了晚期癌症的治療格局。

與此同時，另一條戰線——細胞免疫療法也取得了劃時代的突破。其中最引人注目的是CAR-T細胞療法。這種療法堪稱「活的藥物」，其原理是從患者體內提取T細胞，在體外通過基因工程技術，為其裝上能夠特異性識別癌細胞表面抗原的「導航頭」（嵌合抗原受體，CAR），再將這些改造、擴增後的「超級士兵」回輸到患者體內，對癌細胞進行精準剿滅。2017年，首款CAR-T細胞療法獲批用於治療特定B細胞白血病和淋巴瘤，對一些化療無效的晚期患者實現了長期緩解甚至治癒的可能，展示了細胞療法的巨大潛力。這一系列從檢查點抑制到細胞工程的發展，構成了當今癌症免疫治療的兩大支柱。

免疫治療的突破性進展

免疫治療的突破性，首先體現在其為多種既往治療手段匱乏的晚期腫瘤帶來了革命性的變化。以香港常見的癌症為例，非小細胞肺癌的治療在過去十年因免疫治療而徹底改寫。對於無特定驅動基因突變的患者，單獨使用PD-1抑制劑或聯合化療，已成為一線標準治療方案，顯著延長了患者的總生存期，部分患者甚至獲得了長期生存的機會。在肝癌領域，靶向藥物之後的治療選擇一度有限，而免疫聯合抗血管生成靶向藥（如「T+A」方案）的出現，為晚期肝細胞癌患者提供了更有效的二線乃至一線治療選擇。此外，在黑色素瘤、腎細胞癌、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌等多個癌種中，免疫治療都確立了其不可或缺的地位。

單藥治療的成就固然可喜，但免疫治療更大的潛力在於與其他治療模式的聯合應用，產生「1+1>2」的協同效應。目前主要的聯合策略包括：

• 免疫聯合化療： 化療不僅能直接殺傷癌細胞，還能誘發免疫原性細胞死亡，暴露更多腫瘤抗原，從而增強免疫系統的識別與攻擊能力。這種組合在肺癌、胃癌等多種癌症中已證實優於單純化療。
• 免疫聯合抗血管生成靶向藥： 腫瘤異常的血管網絡不僅供應養分，還會創造一個抑制免疫的微環境。抗血管生成藥物能「正常化」腫瘤血管，改善免疫細胞浸潤，與免疫治療聯用相得益彰，在肝癌、腎癌、子宮內膜癌中效果顯著。
• 雙免疫聯合（如抗CTLA-4 + 抗PD-1）： 同時阻斷兩個不同的免疫檢查點，能更強力地激活免疫系統，在黑色素瘤、腎癌、非小細胞肺癌等部分患者中療效更深，但副作用也相對增加。
• 免疫聯合放療： 放療可導致局部腫瘤細胞釋放抗原，引發「遠隔效應」，即放療部位之外的轉移灶也可能縮小，與免疫治療聯用有望放大這一效應。

為了讓免疫治療更加精準，避免無效治療和資源浪費，尋找預測療效的生物標記物是當前研究的核心。目前最廣泛應用的標記物是PD-L1蛋白的表達水平，通常通過免疫組化檢測，表達越高，從PD-1/PD-L1抑制劑中獲益的可能性越大。但PD-L1並非完美指標，其預測價值因癌種而異。此外，腫瘤突變負荷（TMB）和微衛星不穩定性（MSI-H/dMMR）也是重要的生物標記。高TMB或MSI-H的腫瘤含有更多新抗原，更容易被免疫系統識別，因此對免疫治療反應更好。MSI-H更是成為首個跨癌種批准免疫治療的分子標記。然而，仍有部分患者即使存在這些標記也無效，或沒有這些標記卻有效，這驅動著科學家不斷探索更複雜的標記物組合（如免疫基因表達譜、腸道微生物組等），以實現真正的個體化精準免疫治療。

免疫治療面臨的挑戰

儘管成就斐然，免疫治療仍面臨諸多嚴峻挑戰。首要挑戰是「免疫抵抗」。腫瘤細胞演化出了多種複雜機制來逃避免疫系統的追殺，這被稱為「免疫編輯」過程。除了利用前述的免疫檢查點外，腫瘤微環境中還充斥著抑制性的免疫細胞（如調節性T細胞、髓源性抑制細胞）、分泌抑制性細胞因子（如TGF-β, IL-10），並可能通過下調抗原呈遞機制（如MHC分子缺失）使自己「隱身」。此外，腫瘤細胞自身的信號通路異常（如WNT/β-catenin通路激活）也會導致「免疫荒漠」——即腫瘤中缺乏免疫細胞浸潤。這些機制導致僅有部分患者對現有的免疫治療產生應答，而初始有效者也可能在後期出現獲得性耐藥。克服免疫抵抗需要開發新的藥物靶點和聯合策略，例如靶向腫瘤微環境中的其他抑制性受體（如LAG-3, TIGIT）、調節代謝、或使用癌症疫苗等。

其次，免疫治療的副作用管理是一門新興且重要的學問。與化療直接損傷快速分裂細胞的機制不同，免疫治療相關不良事件（irAEs）源於被過度激活的免疫系統攻擊患者自身的正常組織器官。這可能影響幾乎任何器官，常見的包括皮膚皮疹、瘙癢、結腸炎（腹瀉）、肝炎、肺炎、內分泌腺體炎症（如甲狀腺功能減退、垂體炎）等。大多數irAEs程度較輕，可通過暫停用藥和使用皮質類固醇等免疫抑制劑控制。然而，少數情況下可能發生嚴重甚至危及生命的副作用，如重症心肌炎、肺炎或神經系統毒性。因此，患者教育、早期識別和及時干預至關重要。香港的腫瘤科醫生在管理這些副作用方面積累了豐富經驗，通常會制定詳細的監測計劃，並與其他專科醫生（如風濕免疫科、內分泌科）緊密合作，確保在發揮療效的同時，最大限度地保障患者安全。

最後，一個無法迴避的現實挑戰是免疫治療帶來的沉重經濟負擔。免疫檢查點抑制劑和CAR-T細胞療法均屬於創新生物製劑，研發和生產成本極高。在香港，一個療程的免疫藥物費用動輒數十萬港元，而CAR-T療法的費用更是可能高達數百萬港元。儘管香港的公立醫院有藥物名冊和安全網（如撒瑪利亞基金和關愛基金醫療援助項目）為合資格患者提供資助，但審批有嚴格條件，且並非所有新藥都能即時納入。高昂的腫瘤科醫生收費及藥物費用，令不少患者家庭面臨艱難抉擇。要降低這一負擔，需要多管齊下：推動更多免疫藥物納入政府資助範圍和醫療保險覆蓋；鼓勵生物類似藥的研發以促進市場競爭；支持本地參與國際多中心臨床試驗，讓患者有機會提早接受新療法；長遠而言，仍需依靠科技進步降低生產成本。如何在提升療效可及性與控制醫療支出之間取得平衡，是全球醫療體系共同面對的難題。

腫瘤科醫生對免疫治療的看法

作為臨床一線的實踐者，腫瘤科醫生普遍認為，免疫治療的出現是腫瘤學領域一個里程碑式的飛躍。其核心價值與意義在於，它從根本上改變了治療哲學——從傳統的「外力攻擊」（化療、放療）轉向「激發內力」（激活人體自身的免疫系統）。這種治療模式一旦起效，有可能產生「免疫記憶」，讓免疫系統長期監控並清除殘餘癌細胞，從而實現持久緩解，這是在靶向治療中較少見到的。對於部分晚期患者，免疫治療帶來了從「無藥可治」到「長期帶瘤生存」甚至「臨床治癒」的希望，極大地鼓舞了醫患雙方的信心。

展望未來，腫瘤科醫生認為免疫治療的發展將朝著以下幾個方向深入：

• 更加精準化： 通過多組學分析（基因組、轉錄組、蛋白組、微生物組）尋找更可靠的預測生物標記物，實現「對症下藥」，避免無效治療。
• 聯合策略優化： 探索免疫治療與放療、化療、靶向治療、甚至不同免疫療法之間的最佳組合序列和時機，並通過臨床試驗驗證，以克服耐藥、提高療效。
• 新靶點與新技術： 針對腫瘤免疫逃逸的其他通路開發新藥（如針對CD47、IDO等），並發展新一代細胞療法（如通用型CAR-T、CAR-NK、TCR-T療法），以解決當前CAR-T療法對實體瘤效果有限、製備時間長、成本高昂等問題。
• 關口前移： 越來越多的研究正在探索將免疫治療用於早期癌症的術前新輔助或術後輔助治療，以期清除微轉移灶，降低復發風險，根治更多患者。
• 副作用管理體系化： 建立更完善的irAEs預測、診斷、分級和治療指南，並探索在不影響抗腫瘤療效的前提下預防嚴重副作用的方法。

總體而言，腫瘤科醫生視免疫治療為一個充滿活力且快速演進的領域，它並非癌症治療的終點，而是一個強有力的新起點，正引領腫瘤治療進入一個全新的「免疫時代」。

與腫瘤科醫生面對面：互動問答

問：免疫治療是否適用於所有癌症患者？

答：很遺憾，並非如此。免疫治療的有效性具有高度的「選擇性」。目前，它主要在某些特定類型的癌症中效果顯著，如黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、肝癌、頭頸癌等，並且通常需要腫瘤表達特定的生物標記物（如PD-L1高表達、MSI-H等）。醫生會根據患者的癌症類型、分期、病理特徵以及生物標記物檢測結果，綜合評估是否適合接受免疫治療。沒有「萬能藥」，精準評估是第一步。

問：免疫治療的副作用是否比化療更可怕？

答：兩者的副作用性質完全不同，不能簡單比較「可怕」程度。化療的副作用（如骨髓抑制、噁心嘔吐、脫髮）通常是可預測的，在停藥後會逐漸減輕。免疫治療的副作用是免疫系統過度活躍引起的炎症，可能發生在任何器官，且出現時間不確定（甚至可能在停藥後出現）。雖然大多數副作用較輕且可控，但少數嚴重情況需要高度警惕。關鍵在於，患者必須了解可能出現的症狀（如持續性腹瀉、咳嗽氣短、嚴重皮疹、極度疲勞等），並及時向醫療團隊報告。只要管理得當，多數副作用不會造成永久傷害。

問：在香港，免疫治療的費用如何？有沒有資助途徑？

答：免疫治療藥物費用昂貴，如前所述，一個療程通常需要數十萬港元。費用取決於藥物種類、劑量和使用週期。在香港，患者可以通過以下途徑尋求資助：1) 公立醫院：符合特定臨床條件及經濟審查資格的患者，可通過「撒瑪利亞基金」和「關愛基金醫療援助項目」申請資助使用已納入名冊的免疫藥物。2) 醫療保險：部分高端醫療保險計劃可能涵蓋免疫治療，但需仔細查閱保單條款。3) 臨床試驗：參與本地或國際的臨床試驗是獲得前沿治療的另一途徑。建議患者與主診腫瘤科醫生詳細討論，並諮詢醫院醫務社工，全面了解適合自己的財務選項。醫生在制定治療方案時，也會將療效證據和患者的經濟承受能力納入考量。

問：如果對一種免疫治療藥物無效或耐藥，還能嘗試其他免疫治療嗎？

答：這是一個複雜的臨床問題。如果對一種PD-1/PD-L1抑制劑原發性耐藥（即一開始就無效），換用另一種同類抑制劑有效的可能性通常較低，因為作用機制相似。但如果是獲得性耐藥（初始有效後進展），則需要分析耐藥機制。有時，更換聯合策略（例如從單藥免疫改為免疫聯合化療或靶向藥）可能有效。此外，如果耐藥是由於出現了新的免疫逃逸機制，那麼針對新靶點的免疫藥物（如正在研究中的LAG-3抑制劑等）或許是未來的選擇。目前，對於免疫治療耐藥後的策略仍是研究熱點，醫生會根據患者的具體情況，考慮轉換為其他類型的治療（如靶向、化療），或引薦其參加合適的臨床試驗。